玻璃酸钠在马兽医临床中的应用

　　玻璃酸(Hyaluronic Acid, HA)，又称透明质酸或玻尿酸，自1934年Meyer和Palmer[1]从牛眼的玻璃体中分离获得，至今已有80余年历史。HA广泛存在于人和动物的组织结构中，因其具有特殊的理化性质和独特的生理功能，被大量应用于骨科、眼科、皮肤科以及保健品和化妆品中。本文重点综述其在马兽医临床中的应用。

　　1 基本特性 (没什么意思，可直接跳过)

　　HA是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖胺组成的双糖单位聚合而成的一种直链酸性粘多糖，临床中常用其钠盐，即玻璃酸钠(Sodium Hyaluronate, SH)，它的分子式为(C14H20NO11Na)n，双糖单位的分子量为401.3。

　　1.1理化性质

　　线性SH分子在溶液中呈现一种十分伸展的随意性卷曲构型，分子内和分子间相互作用赋予其更复杂的构型。低浓度时， SH分子即可占据整个溶液空间。高浓度时，各分子间相互卷曲缠绕，形成连续的弹性分子网状结构，使其同时具有溶液的黏性和凝胶的弹性这一双重特性，即黏弹性。当SH溶液受到较快撞击时，分子没有足够时间解开彼此缠绕，溶液则呈现弹性特征;当受到较慢撞击时，分子有足够时间解开缠绕，溶液则呈现黏性特征。若提高溶液流速，分子在流动中变形和拉长，占据较小的空间，溶液流动阻力减小，黏度降低，即假塑性。SH的降解主要是使糖链断裂导致分子量下降、特性黏度下降。通过加热、机械作用或酸碱条件等方式均可使其降解。当然，通过交联反应可使HA分子发生化学反应，延长分子链，增加或减少其溶解性能，从而提高机械强度和抵御机体的降解作用。

　　1.2生理功能

　　SH作为普遍存在于结缔组织的大分子糖胺聚糖，是构成细胞外基质和细胞间基质的主要成分。SH溶液能够阻止淋巴细胞分泌的细胞毒素对目标细胞的伤害作用，促进有丝分裂中细胞与基质的分离，并可有效保护细胞免受细胞融合和分化作用，且不抑制细胞的正常复制过程[2]。低分子量SH与受体结合后，促进细胞增殖，高分子量SH形成网状屏障结构，隔离毒素和致痛因子。SH也具有润滑作用，并在组织生成过程、创伤愈合中起凝聚细胞和促进血管生成作用。

　　2 SH在马兽医临床中的的应用

　　2.1 SH治疗关节疾病

　　SH是关节滑液和软骨基质的重要组成部分，在关节腔的环境调节与关节软骨的营养状态方面发挥了重要作用。SH能减少组织间的摩擦、改善滑液间组织的炎症反应、促进关节软骨的愈合与再生、缓解疼痛、增加关节活动度[3,4]。一旦关节发生病变，会导致相应的生理机能减退，出现跛行等临床症状。大多数学者认为：患关节疾病时，滑液中的HA的浓度会下降，黏弹性降低，进而造成软骨等组织损伤[3,5-7]。若关节腔内补充SH，可以显著提高滑液中的HA含量、改善病理情况下滑液的生理功能、阻止炎性反应并缓解疼痛、阻止软骨的退行性病变并促进病变的关节修复。静脉注射SH对滑膜液浓度(注意，是浓度)影响甚微[8,9]。另有学者证实：患滑膜炎的关节与正常关节对比，滑液中HA的浓度并无显著差别[10]。

　　大量临床病例表明，SH治疗骨关节炎具有较好的远期疗效，可以抗炎镇痛，降低跛行程度。Kawcak等报道称，在关节镜术后13、20、27天分别静脉注射40mgSH，术后72天后跛行显著好转[11]。Gaustad等对关节腔内注射SH短期疗效的研究中发现，SH和安慰剂短期内都有效，但SH的效果更好[12]。

　　近来，SH与肾上腺皮质激素类药物联合应用成为临床治疗的一种趋势，其疗效更快且更显著。相比单独使用肾上腺皮质激素类药物，增加SH后对保护软骨和提高马匹的临床表现都有益处[13-15]。Lindholm等使用倍他米松12mg加SH20mg对169匹跛行马进行治疗，3-4周后再次检查时发现，68%病例不跛行[16]。

　　另有报道称，澳大利亚有一种名为PGH的静脉注射制剂，其主要成分是SH、硫酸戊聚糖钠(sodium pentosan polysulfate，PPS)和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)。PPS主要作用于软骨，可促进蛋白形成，降低基质金属蛋白酶对软骨的影响[17,18]，促进HA生成[19]但并未直接改善跛行程度[20];NAG具有抗炎和调节软骨代谢的能力[20-22];联合SH使用，既减少滑膜炎症，又降低跛行等级[21,23,24]。

　　2.2 SH治疗肌腱损伤

　　与其他相关组织相比(如骨、皮肤等)，肌腱损伤修复是一个缓慢的过程(例如，SDFT的恢复至正常结构需要18个月[25])，包括出血、炎性反应、成纤维细胞增殖、生成胶原蛋白和重塑等一系列过程[26]。若在修复早期损伤周或损伤内或腱鞘内注射SH，可加速肌腱框架结构的形成[27-30]，利于传递细胞[31,32]和促生长因子[33,34]，进而加快修复过程，并防止粘连形成[30,35-37]。SH特有的结构也可延缓其在组织中的分解，延长滞留和作用时间。也有学者建议，重复注射SH比仅一次注射的效果更佳[38,39]。

　　Jann等将1ml玻璃酸钠衍生物——巯基化羧甲基玻璃酸钠(CMHA-S)凝胶注射于指浅屈肌腱(SDFT)损伤内，注射后每2周超声复查一次，到第12周时发现，损伤虽未完全愈合，但已不见透声区[40]。Sardari等报道称，SDFT损伤处每隔1cm注射0.2mlSH(10mg/ml)与β氨基丙腈(BAPN,0.7mg/ml)混合液，连续治疗5天，第87天超声检查时，损伤尺寸和回声反射等级均比单独使用BAPN更好[35]。

　　2.3 SH预防腹痛手术后器官粘连

　　腹痛一直是导致国内外马场马匹死亡的最常见原因[41-43]。Tinker等曾报道，美国部分马场每年因腹痛死亡的马匹约占死亡总数的28%[43]。从1970年起，手术逐渐成为国际上治疗腹痛的普遍疗法，成活率已达74-85%，并且63-85%的病例可以回到赛场[44]。当然，手术也有其并发症，腹腔内器官粘连便是常见并发症之一。器官粘连能引发很多疾病，如肠梗阻、慢性腹痛以及腹腔手术时无意间对器官造成损伤等。据统计，马匹胃肠道手术后发生腹腔内粘连的概率为9-27%[45,46]。由于只有腹腔镜探查或剖检时才能看到粘连的存在，因此粘连实际发生的概率可能会更高。如果腹腔手术后在创面引入SH凝胶或薄膜等，可以有效防止粘连的形成。SH涂布于创面后，可起到物理屏障和润滑作用，将组织机械隔离，减少纤维蛋渗出和沉着，减少成纤维细胞数量，减轻局部炎症反应和细胞浸润，限制浆液性渗出;在浆膜上形成保护膜，并保留较长时间，从而使浆膜缺损得到较好的修复[3,5,7, 30,47-50]。

　　Mueller等对12匹马做空肠-空肠吻合术，6匹使用HA膜(由)环绕包裹吻合口，另6匹不做任何处理作对照。术后10天剖检发现，对照组6匹全部发生腹腔内粘连，而实验组仅有1匹发生粘连，其余5匹无任何粘连[49]。Eggleston等使用0.4%的SH溶液覆盖吻合口，同样无任何粘连产生[50]。

　　2.4 SH在眼科中的应用

　　1%-3%SH作为眼科手术的黏弹剂[2,3,51]已有三十多年历史，在眼科手术中有着非常重要的作用。使用SH可以有效支撑前房为手术提供清晰视野，术后易于冲洗;涂布于角膜等组织表面可避免其在手术中因暴露于空气而干燥，并可加速角膜损伤的愈合[52-55]。

　　McMullen等在运用深板层角膜移植术治疗马匹角膜基质脓肿中，使用1ml Acrivet Syn 2%(1ml本品含20mgSH、磷酸盐稀释剂、氯化钠、注射用水)作为黏弹剂膨胀眼前房，便于分离表层植片;在移除脓肿后、完全缝合移植片前，使用上述黏弹剂覆盖创口，防止渗漏[52]。术后在眼前房注射SH亦可保护眼球内组织和降低前房萎缩的风险[53]。Brooks等在超声乳化马白内障手术中，利用SH快速去除用于晶状体前囊染色的台盼蓝染料并增加眼前房深度;手术中利用SH稳定、黏滞等特点，去除乳化击碎的晶状体[55]。Martins等将2%SH注射于角膜基质层与后弹力层间，迫使其分离，便于角膜移植，方法安全有效[51]。

　　2.5 SH促进创伤愈合

　　人类医学对SH在创伤愈合中的作用研究较为透彻。研究表明，创伤愈合是一个极其复杂的过程，受多种因素调控。创伤早期可见局部SH浓度明显升高，对创伤愈合过程起着重要作用，其作用机制为：与血纤蛋白组成的凝块在伤口愈合过程中发挥构造功能;通过提高粒细胞的吞噬活性调节炎症反应;局部降解产生的低分子量HA促进血管生成;调控胶原蛋白合成;促进清创作用，加速创面上皮细胞增生[56,57]。SH能促进皮肤伤口愈合[58]、治疗湿疹[59]、治疗烧烫伤[56]、治疗慢性溃疡[60]以及保持皮肤水分、美容养颜[58,59]。

　　Yang等在马两前肢人造2cm×3cm皮肤全层伤口，一处伤口涂布CMHA-S凝胶，而另一处涂布洗必泰软膏作对比。术后17天和26天时观察发现，使用CMHA-S治疗的伤口明显小于对照组[61]。

　　3 展望

　　作者及团队其他成员在马兽医临床中大量使用国产玻璃酸钠，价格低廉，效果显著。如果给药正确，几乎无副作用。随着SH及其经过化学修饰的衍生物不断发展更新，相信会在兽医临床中发挥更多更重要的作用。